Eine uralte Legende besagt, dass irgendwo im Amazonas ein einzigartiger Baum wächst, der über außergewöhnliche Heilkräfte verfügt. Anfang des 20. Jahrhunderts hat es sich die Forscherin Lily Houghton (Emily Blunt) zur Aufgabe gemacht, das magische Gewächs ausfindig zu machen. Um sich ihren Weg durch den ebenso dichten wie gefährlichen Dschungel zu bahnen, heuert sie gemeinsam mit ihrem Bruder McGregor (Jack Whitehall) den windigen Flussschiff-Kapitän Frank (Dwayne Johnson) an, der das Gebiet wie seine Westentasche kennt. Doch die Zeit rennt ihnen davon: Auch einige finstere Gesellen, darunter der verrückte Prinz Joachim (Jesse Plemons), haben es auf den heilenden Baum abgesehen. Und als wäre das noch nicht genug, macht dem ungleichen Trio bald noch ein mysteriöser Fluch das Leben schwer. Offenbar will irgendeine Macht verhindern, dass Menschen das ungewöhnliche Gewächs in die Hände bekommen…