Zum zweiten Mal nach „Scream 3“ (in Los Angeles) spielt ein Film der Reihe nicht in der Kleinstadt Woodsboro – viel mehr ist zum Plot aber selbst nach dem ersten Teaser-Trailer noch nicht bekannt: Nach den Geschehnissen aus „Scream 5“ verschlägt es Sam Carpenter (Melissa Barrera) und Tara (Jenna Ortega) diesmal nämlich nach New York. Aber auch dort finden sie keinen Frieden, ganz im Gegenteil: Ghostface ist zurück – und metzelt sich einmal quer durch den Big Apple!