Die kleine Maus Jerry und der Kater Tom wurden vor die Tür gesetzt und beschließen, ihre ewigen Streitereien beizulegen und getrennter Wege zu gehen. Als es sich Jerry in einem New Yorker Nobelhotel bequem macht, wird die junge Angestellte Kayla (Chloë Grace Moretz) vom Hotelmanager Mr. DuBros (Rob Delaney) damit betraut, den Nager wieder loszuwerden, da dort bald die größte Hochzeit des Jahrhunderts ansteht. Dafür schleppt sie schließlich Tom an, der schnell Jagd auf Jerry macht, dabei aber nur für noch mehr Chaos im Hotel sorgt. Da Kaylas hinterhältiger Vorgesetzter Terrance (Michael Peña) ihr bald immer mehr Steine in den Weg legt und auch Toms und Jerrys Leben mehr und mehr zur Hölle macht, sehen sich die tierischen Rivalen und Kayla schließlich dazu gezwungen, sich zusammenzuraufen, um Terrance‘ Treiben mit vereinten Kräften ein Ende zu bereiten…

Erster Live-Action-Film zum 1940 ins Leben gerufenen Cartoon-Klassiker „Tom & Jerry“.