Ein Nachfahre des Entdeckers Sir Francis Drake, der Schatzjäger Nathan Drake (Tom Holland), glaubt, den Standort von El Dorado, der sagenhaften südamerikanischen Stadt aus Gold, finden zu können. An seiner Seite unterstützt ihn sein Mentor Victor „Sully“ Sullivan (Mark Wahlberg), der mit Wissen und etlichen Tricks dem jungen Schatzsucher hilft. Die Suche nach der Goldstadt wird jedoch zu einem Wettrennen, als auch ein ehrgeiziger Rivale (Antonio Banderas) die Pläne entdeckt und dem goldenen Ziel immer näher kommt. Um die gierigen Machenschaften und Vorhaben des Erzfeindes zu durchkreuzen, muss sich Nathan ins Zeug legen und sein Kombiniergeschick beweisen, um El Dorado vor dem Gauner zu erreichen. Der Weg in die sagenumwobene Stadt ist mit allerlei Fallen, trickreichen Rätseln und tödlichen Gefahren ausgestattet, die Eindringlinge aufhalten sollen.