Mit 12 Jahren ist Gru (Stimme im Original: Steve Carell, deutsche Stimme: Oliver Rohrbeck) noch weit davon entfernt, der Superschurke zu sein, als den ihn die Welt später kennen wird. In einem beschaulichen Vorort der 70er Jahre träumt er davon, seine Mitmenschen in Angst und Schrecken zu versetzen und vor allem seine großen Vorbilder zu beeindrucken: die Vicious 6, eine von allen gefürchtete Gruppe von Superbösewichten. Tatsächlich schafft es Gru, ein Vorstellungsgespräch bei seinen Idolen zu ergattern, um neues Mitglied der Truppe zu werden – doch die Vicious 6 lachen den schüchternen Knirps nur aus. Um ihnen zu beweisen, was wirklich in ihm steckt, stiehlt er ihnen ein mächtiges Artefakt – und steht fortan ganz oben auf der Abschussliste der Vicious 6. Zum Glück hat Gru seine kleinen, gelben Minions, die ihm dabei helfen, vor seinen neuen Gegnern zu fliehen und gleichzeitig seinen Status als aufsteigender Stern am Superschurken-Himmel auszubauen. Aber sehr zu Grus Verdruss stiften die Minions rund um Kevin, Stuart, Bob und Otto meistens nur neues Chaos, statt wirklich hilfreich zu sein…

Als beste Freunde retten Superhund Krypto (im Original Dwayne Johnson) und sein Herrchen Superman (John Krasinski) Metropolis vor den Angriffen von Bösewicht*innen und Verbrecher*innen. Mit gleichen Superkräften gesegnet, steht Krypto seinem menschlichen Partner in nichts nach. Doch als Superman und die gesamte Justice League in die Fänge von Schurke Lex Luthor (Marc Maron) geraten, liegt es an Krypto, die Helden und Heldinnen zu befreien. Unerwartete Hilfe findet er in Hund Ace (Kevin Hart), Hängebauchschein PB (Vanessa Bayer), Schildkröte Merton (Natasha Lyonne) und Eichhörnchen Chip (Diego Luna), die allesamt Superkräfte entwickeln. Ace wird superstark und unverwundbar, PB wird auf Wunsch größer, Merton ist plötzlich blitzschnell und Chip verfügt über elektrische Kräfte. Die zusammengewürfelte Haustiertruppe muss sich zunächst beweisen, um die Menschheit vor Schlimmerem zu bewahren.